Sarrera

Farmazia ekoizpen prozesuan, disolbatzaileak oso erabiliak dira API sintesi, erauzketa, purifikazio eta formulazio prozesuen alderdi askotan. Hala ere, disolbatzaile organiko hauek azken produktutik guztiz kentzen ez badira, "hondakin disolbatzaileak" sortuko dira. Disolbatzaile batzuek toxikotasuna, kartzinogenizitatea edo bestelako osasun arrisku potentzialak dituzte, beraz, farmaziako disolbatzaile hondarren edukiaren kontrol zorrotza ez da soilik pazienteen botiken segurtasuna bermatzeko funtsezko lotura, baita farmaziako kalitate kudeaketaren zati garrantzitsu bat ere.

Buruko espazioaren analisian, lagina ontzi espezifiko batean sartzen da berotzeko., osagai lurrunkorrak ontziaren gaineko gas-espaziora askatzeko, eta ondoren gas hori gas-kromatografoan sartzen da aztertzeko. Itxuraz sinplea den urrats honen fidagarritasuna eta zehaztasuna neurri handi batean kontsumigarri gako baten mende daude: goi-espazioko flaskoen bidez.

Hondar-disolbatzaileen analisi metodoen ikuspegi orokorra

Farmakoetan egon daitezkeen hondar-disolbatzaileen aniztasun handia, propietate toxikologiko aldakorrak dituztenak, sailkatu eta kudeatu behar dira aztertu eta kontrolatzean dituzten arrisku potentzialen arabera. Nazioarteko parekideen berrikuspeneko sailkapen-abisuek hondar-disolbatzaileak hiru kategoria hauetan sailkatzen dituzte:

1. 1. klasea: Debekatutako disolbatzaileak

Bentzenoa, metileno kloruroa, 1,2-dikloroetanoa, karbono tetrakloruroa eta abar barne hartzea saihestu behar da ekoizpen-prozesuan, kartzinogenizitate handia eta ingurumen-arriskuak dituztenak. Mugak oso zorrotz kontrolatzen dira eta normalean ppm mailetan edo are baxuagoetan kalkulatzen dira.

2. 2. klasea: Kontrol mugatuaren menpe dauden disolbatzaileak

Toluenoa, azetonitriloa, DMF, isopropil alkohola eta abar barne. Disolbatzaile hauen adina onargarria da muga batzuen barruan, baina oraindik ere arrisku toxikologiko batzuk dituzte. Mugak ADI-an oinarrituta ezartzen dira eta normalean jarraipen zorrotza behar dute.

3. 3. klasea: Toxikotasun txikiko disolbatzaileak

Horien artean daude etanola, propanola, etil azetatoa eta abar, gizakientzat toxikotasun txikia dutenak eta, oro har, 50 mg-ko eguneroko kontsumora arteko farmazia-produktuetarako segurutzat jotzen direnak.

Hondar-disolbatzaile hauen mota eta edukia zehatz-mehatz zehazteko, gas-kromatografia (GC) da gaur egun analisi-teknikarik ohikoena, sentikortasun handikoa, bereizketa-eraginkortasun handikoa eta konposatu lurrunkorretarako aplikagarria den abantaila nabarmenak dituena, eta horrek hondar-disolbatzaileen analisiak arrastoak detektatzeko eskakizunak bete ditzake.

Kromatografia meteorologikoaren injekzio moduen artean, goi-espazioko injekzio teknologia oso erabilia da farmaziako disolbatzaile hondarrak detektatzeko. Teknologia honek goi-espazioko botilan zigilatutako laginaren maitasunaren bidez, tenperatura egokira berotuta, laginaren disolbatzailea botilako gas espaziora lurruntzen du, eta gero espazio horretatik gas bolumen jakin bat ateratzen du GC-ra aztertzeko.

Buruko espazioan elikatzearen abantailak hauek dira:

• Laginaren aurretratamendu murriztua: ez da disolbatzaile bidezko erauzketa edo diluzio eragiketa konplexurik behar eta laginak zuzenean berotu daitezke ganbera itxi batean;
• Erreproduzigarritasun eta egonkortasun hobetuaBerokuntza-tenperatura eta -denbora zehatz-mehatz kontrolatuz, laginaren hegazkortasuna koherenteagoa da, eragiketa-erroreak murriztuz;
• Kutsadura edo zutabearen kalteak saihesteaGas zatia bakarrik sartzen da kromatografia sisteman, eta horrek nabarmen murrizten du osagai ez-lurrunkorrek zutabearekin eta detektagailuarekin duten interferentzia.
• Analisi automatizatuetarako egokiaBuruko espazioko injekzio-sistema autolagintzailera konekta daiteke modu ezin hobean, errendimendu handiko detekzio-beharretarako egokia.

Hala ere, lagin-ontzi egonkor eta fidagarri bat, headspace vials, ezinbestekoa da headspace-ko analisi eraginkor eta zehatza egiteko, eta horrek ez baitu soilik laginaren lurruntze-portaera eta zigilatze-efektua arautzen, baizik eta azken analisi-emaitzetan ere zuzenean eragiten baitu.

Headspace Vials-en definizioa eta efektuak

Buruko espazioko laginketa-metodoan, laginaren berotzea eta lurruntzea eta gas-espazioa eskuratzeko prozesua buruko espazioko ontzietan gertatzen dira, hala nola ontzi hermetikoetan, nahiz eta sinplea dirudien, buruko espazioko ontzien diseinuak eta errendimenduak eragin erabakigarria dute analisi-prozesu osoaren fidagarritasunean.
Buru-espazioko flaskoak gas-kromatografian buru-espazioko injekziorako diseinatutako lagin-bolumenak dira. Haien ohiko eraikuntzak honako atal hauek ditu:

Botila: oro har, borosilikato handiko beiraz egina, tenperatura altuetarako erresistentzia ona eta inertzi kimikoa duena, normalean 10 ml, 20 ml edo bolumen handiagoetan eskuragarri;

Botilaren irekiera/hari: gehienbat 20 mm-ko irekidura estandarra, aluminiozko tapoietarako eta autolaginketa sistemetarako egokia;

Txapel: normalean botilaren hermetikotasuna bermatzeko material malgu batetik prentsatua;

JuntaPTFE eta silikonazko konposite materialaren konposizioa dago, tenperatura altuekiko erresistentzia ona eta inertzia kimikoa duena, hainbat zulo-laginketa jasan ditzake isuririk gabe.

Goi-espazioko botilaren eginkizun nagusia ingurune itxi, geldo eta kontrolatu bat eskaintzea da, laginaren barruko disolbatzaile lurrunkorrak berotze-baldintzetan mantentzea da, botilaren gas-espazioaren gainetik jartzearen bidez, jatorrizko laginaren disolbatzaile-kontzentrazioaren ordezkari den gas-oreka bat sortzea.

Zehazki, bere eginkizuna alderdi hauetan islatzen da:

Zigilatzeko bermeazigilatze ona, berotze edo atseden prozesuan dagoen lagina ez dadin isuririk edo disolbatzaile-galerarik gertatuko ziurtatzeko;

Material geldoen babesaKalitate handiko beira eta juntura materialek laginarekin edo disolbatzailearekin erreakzioa eragozten dute, positibo faltsuak edo seinaleen interferentziak saihestuz;

Bolumen konstanteko baldintzakBotila estandarizatuek goi-espazioaren egonkortasunari eta erreproduzigarritasunari laguntzen diote, analisi-emaitzen kuantifikazioa eta alderaketa erraztuz.

Buru-espazioko flaskoek buru-espazioko laginketa automatizatu bati aplikatutako antipatia pesimista. Lan-fluxua normalean honako hau izaten da:

1. Lagin-disoluzioa goi-espazioko fialean gehitzen da eta zigilatzen da;
2. Autolagintzaileak fiala berogailu termostatiko modulu batera elikatzen du;
3. Lagina fialean berotzen da tenperatura jakin bateraino eta osagai lurrunkorrak goi-espaziora migratzen dira;
4. Injekzio-orratzak junta zulatu eta gas bolumen bat ateratzen du goi-espaziotik;
5. Gasa gas-kromatografoan sartzen da alarmak bereizteko eta detektatzeko.

Prozesu honetan, goi-espazioko ontzien egitura-egonkortasuna, juntura-zulaketaren errendimendua eta zigilatzea zuzenean lotuta daude laginketaren koherentziarekin eta ereduaren zehaztasunarekin. Bereziki, goi-espazioko ontzi estandarizatuak eta fidagarriak erabiltzea funtsezkoa da eragiketa automatizatuetan prozesu analitikoa ondo funtziona dezan eta huts-tasak murrizteko.

Zergatik dira ezinbestekoak Headspace Vials-ak?

Gas kromatografoa eta detektagailua hondar-disolbatzaileen analisian funtsezko ekipamendua diren arren, goi-espazioko fialen eginkizuna ere funtsezkoa da. Analitoen garraiatzailea denez, laginaren aurretratamendutik injekziora arte, bere errendimendua zuzenean lotuta dago analisi-sistema osoaren egonkortasunarekin eta datuen fidagarritasunarekin.

1. Laginaren osotasuna eta bolatilitatearen kontrola

Hondar-disolbatzaileak, gehienbat, irakite-puntu baxuko konposatu organiko lurrunkorrak dira, eta oso galerak izateko joera dute esposizioan, berotzean edo biltegiratzean. Goiko espazioko ontziak ez badira zigilu hermetiko batean mantentzen analisi-ziklo osoan zehar, disolbatzailearen edukia alda daiteke, eta horrek emaitza okerrak eman ditzake.

Kalitate handiko headspace flaskoak 100-150 °C-tik gora berotu daitezke egoera itxian, osagai lurrunkorrak baldintza jakin batzuetan bakarrik askatu eta aztertzen direla ziurtatuz;

Laginaren kontrol zehatza gas-likido oreka tenperatura eta bolumen konstanteetan lortzeko, emaitzen zehaztasuna eta erreproduzigarritasuna maximizatzen ditu.

2. Zigilatze-errendimenduaren eragina analisi-emaitzetan

Headspace fialen zigilatze-sistemak hiru zati ditu normalean: tapoia, junta eta ahokoa. Edozein puntutan zigilatze eskasak laginaren isuria, atzeko planoko zarata areagotzea edo baita laginaren kutsadura gurutzatua ere eragin dezake.

Kalitate handiko PTFE/silikonazko junturak ez dira tenperatura altuekiko eta produktu kimikoekiko erresistenteak bakarrik, baizik eta zulo anitzak jasan ditzakete eta zigilu ona mantendu;

Junta edo guruin solte batek disolbatzailea ihes egitea eragin dezake analisia baino lehen edo berotzean, gailurraren azalera zuzenean eraginez eta zehaztasun kuantitatiboa murriztuz.

3. Autolaginketa sistemekin bateragarritasuna

Headspace injektore automatizatuak erabili ohi dira laborategi modernoetan emaitzen eraginkortasuna eta koherentzia hobetzeko, eta Headspace ontziaren diseinu estandarizatuak injekzio-sistemen marka nagusietara zuzenean egokitzea ahalbidetzen du.

Dimentsio estandarizatuak bermatzen dute botilak automatikoki identifikatu, zehaztasunez kokatu eta injektorean zulatu daitezkeela;

Eskuzko akatsak murrizteak laginen prozesamenduaren eraginkortasuna eta datuen koherentzia hobetzen ditu, Headspace ontziratzea aproposa bihurtuz errendimendu handiko proben eszenatokietarako.

4. Materialen inertzia kimikoa

Botilen eta zigilatzeko materialen kimika ez da alde batera utzi behar disolbatzaile arrastoak aztertzerakoan ere. Kalitate txarreko materialek disolbatzaile molekulekin adsorbatu edo erreakzionatu dezakete, emaitza okerrak sortuz.

Borosilikatozko beira kimikoki inertea eta termikoki egonkorra da, disolbatzaileen adsorzioa edo degradazio termikoa eragozten duena;

Disolbatzaile-sistema berezi batzuetarako, material bereziekin egindako junturak behar dira detekzio-sentsibilitatea eta laginaren egonkortasuna bermatzeko.

Headspace ontzi bat baino gehiago da lagin-ontzi soil bat, disolbatzaile hondarren analisiaren emaitzak egiazkoak, koherenteak eta erreproduzigarriak direla ziurtatzeko funtsezko osagaia da. Hainbat funtzio garrantzitsu betetzen ditu analisi-kate osoan, hala nola zigilatze-babesa, lurruntze-kontrola, sistemaren egokitzapena, inertzia kimikoaren bermea, etab. Kalitate handiko drogen probak egiteko kontsumigarri ordezkaezinetako bat da.

Headspace Vial egokia aukeratzeko faktore nagusiak

Hondar-disolbatzaileen analisian, datuen zehaztasuna eta metodoaren koherentzia bermatzeko, espazio-ontzi egoki bat aukeratzea ezinbestekoa da. Esperimentu-behar desberdinek, lagin-motek eta tresneria-plataformek eskakizun desberdinak dituzte espazio-ontziaren materialari, egiturari eta errendimenduari dagokionez. Faktore nagusi hauek kontuan hartu behar dira espazio-ontzi bat aukeratzerakoan:

1. Materiala: beira mota eta gardentasuna

• I. klaseko borosilikato beiraHondakin-disolbatzaileen analisietarako botila-material hobetsia. Beroarekiko eta produktu kimikoekiko erresistentzia bikainak eta prezipitatutako ioien kontzentrazio oso baxuak disolbatzailearen eta botilaren arteko erreakzio kimikoak eragozten dituzte, positibo faltsuak edo seinale-interferentziak saihestuz.
• Botilaren gardentasun handia.: laginaren egoera azkar behatzeko aukera ematen du gehitzean, ikuskatzean edo kalitate-egiaztapenean, hala nola prezipitatuen presentzia, likidoaren kantitate zehatza, etab., baita sistema automatizatuek erraz identifikatzeko ere.

2. Bolumenaren hautaketa: ohiko zehaztapenak 10ml, 20ml

Headspace ontziaren edukiera aukeratzeko, honako faktore hauen konbinazioa egin behar da:

• Laginaren bolumenaNormalean laginaren bolumena botilaren bolumenaren % 50 ingurukoa da, lurruntze-orekarako nahikoa goi-espazio (gas-eremu) bermatzeko;
• Metodo analitikoen eskakizunakAdibidez, USP <467> hondar-disolbatzailearen metodoak 20 ml-ko espazio-ontzi bat erabiltzea gomendatzen du;
• Autosampler bateragarritasuna: berretsi hautatutako botilak erabilitako tresna-eredua onartzen duela, batez ere irekiduraren gaineko botila.

3. Estalkiaren junta mota: zigilatzea eta egokitasun kimikoa

Junta materialaGehien erabiltzen den PTFE konpositezko junta da, bere geruza bikoitzeko egiturak PTFEren inertzia kimikoa silikonazko zigilatzearen elastikotasunarekin konbinatzen du, tenperatura altuko zulaketak jasan ditzake eta zigilatze ona mantentzen du; korrosibo sendoetarako edo disolbatzaile izugarrietarako, purutasun handiko PTFE geruza indartutako junta bat aukera dezakezu.

Botila-tapoi motakAluminiozko tapoiak tresna gehienentzat egokiak dira, guruin estua eta zigilatze bikainarekin; tapoi magnetikoak identifikazio magnetikoa duten laginketa automatikoetarako egokiak dira, eta horrek elikadura-eraginkortasuna eta kokapen-zehaztasuna hobetzen laguntzen du; tapoi haridunak, eskuzko funtzionamendurako egokiak diren arren, agian ez dira guruin motak bezain ondo zigilatzen eta egokiagoak dira garapen-etapetarako edo errendimendu handikoak ez diren eszenatokietarako.

4. Berrerabilgarritasunari eta kostuari buruzko gogoetak

Berrerabilgarriak diren beirazko flaskoak (tenperatura altuko garbiketa eta esterilizazioa behar dutenak) egokiak dira farmakopeikoak ez diren metodo edo garapen-azterketa batzuetarako eta epe luzerako kostuak murriztu ditzakete;

Hala ere, GMP fabrikaziorako edo kalitate kontrolerako laborategi formaletarako, erabilera bakarreko ontziak hobeak dira garbitasuna bermatzeko eta kutsadura gurutzatua saihesteko;

Multzoka erostean, garrantzitsua da markaren kalitatea, lote arteko koherentzia eta prezioa pisatzea, errendimenduaren eta kostuaren arteko oreka eskaintzen duen hornitzaile bat aukeratzeko.

Goiko espazioko ontziaren aukeraketa arrazionala ez da oinarrizko eragiketa bat bakarrik, baita kalitate-kontrolaren kontzientziaren adierazpen bat ere. Parametro txikien aukeraketa orok paper garrantzitsua betetzen du emaitzen zehaztasunean, sistemaren egonkortasunean eta laborategiko eraginkortasunean. Beraz, faktore gako horien ulermen sakona ezinbesteko gaitasun profesionala da analisi farmazeutikoan lan egiten duen teknikari ororentzat.

Maiz egiten diren galderak eta oharrak

Nahiz eta goi-espazioko ontziak oso erabiliak izan hondar-disolbatzaileen analisietan, arazo sorta bat sor daiteke praktikan, manipulazio edo kontsumigarrien aukeraketa desegokiaren ondorioz. Jarraian, arazo ohikoenak eta prebentziorako gomendioak daude:

1. Nola saihestu laginaren kutsadura gurutzatua

Kutsadura gurutzatuak ez du soilik analisi-emaitzen zehaztasunean eragiten, baita epe luzerako interferentzia ezkutuak ere sor ditzake detekzio-sistemarekin, batez ere arrisku handiagoa duten kasuetan maila baxuak aztertzean. Neurri hauek arazo hau modu eraginkorrean saihestu dezakete:

• Lehentasuna eman botatzeko botilak eta tapoi-konpresak erabiltzeari: hau da modurik zuzenena eta eraginkorrena, batez ere farmazia-kalitatearen kontrolean eta arauzko probetan;
• Ordeztu edo garbitu ondo berrerabilitako botilakberrerabili behar izanez gero, ziurtatu ondo garbitzen direla ur desionizatua, disolbatzaile organikoak eta tenperatura altuan lehortzea bezalako urratsak erabiliz;
• Banaketa-jardunbide zorrotzak: erabili pipeteatzeko tresna espezializatuak lagina botilaren gainean edo inguruan tantaka ez erortzeko;
• Tresnen mahai-gainak eta eskularruak garbitzeaDisolbatzaile lurrunkorrak maneiatzean, eskularruak aldizka aldatu behar dira kutsadura manipulatzean zehar hedatzea saihesteko.

2. Tapoiaren isuria berotzean

Goiko espazioaren analisian, lagina 80-120 °C-ra edo are gehiago berotu behar da. Tapoak edo junturak behar bezala zigilatuta ez badaude, disolbatzaileak ihes egin dezakete berotze prozesuan, eta horrek datu gorabeheratsuak edo emaitza baxuak eragin ditzake.

• Aukeratu kalitate handiko juntakberoarekiko erresistentzia ona eta zulatze-elastikotasun ona izan behar dute, zigilua askatu ez dadin;
• Tapatzeko indar zuzena: eskuzko edo automatikoko tapoia neurrizkoa izan behar da, solteegiak isuri egin dezake, estuegiak junta suntsitu edo botila haustea eragin dezake;
• Elikatze-sistemaren orratzaren aldizkako ikuskapenaorratz gastatu edo deformatu batek junta zigilatzea eragotzi dezake, eta ondorioz, isuriak eragin;
• Tenperatura-ezarpen arrazoizkoaEz luke juntaren edo tapoiaren tenperatura-erresistentziaren goiko muga gainditu behar, oro har, 110-130 ℃-ko tartean kontrolatzea seguruagoa da.

3. Flakonak garbitzeko eta biltegiratzeko gomendioak

Kostuen kontrol edo metodoen garapen fasean egon daitekeen flaskoen berrerabilpenerako, arreta berezia jarri behar da garbiketa eta biltegiratze praktikei, ezpurutasunak edo hondar disolbatzaileak ez sartzeko:

• Garbiketa-urrats iradokituakGarbitu hainbat aldiz ur desionizatuarekin; garbitu disolbatzaile organiko egokiekin; garbitu ultrasoinuen bidez, kutsadura-mailaren arabera; lehortu tenperatura altuan 105 ℃-120 ℃-tan, hezetasun edo disolbatzaile hondarrik ez dagoela ziurtatzeko.
• Biltegiratze gomendioakBiltegiratze garbi, lehor eta itxia, hauts eta substantzia lurrunkorren birkutsadura saihesteko; erabili aurretik, denbora luzez gordeta badago, berriro ikuskatu eta garbitzea gomendatzen da; eguzki-argiaren edo tenperatura altuen eraginpean egotea saihestu, beira edo juntura zahartzea eta hondatzea saihesteko.

Funtzionamendu-xehetasun gako hauek menperatuz, ez bakarrik probaren zehaztasuna eta errepikagarritasuna hobetu dezakezu, baita ekipamenduaren bizitza erabilgarria luzatu eta hutsegite-tasa murriztu ere. Elementu analitikoetarako, hala nola hondar-disolbatzaileetarako, arrasto-aldaeren aurrean oso sentikorrak direnentzat, ez da ahaztu behar funtzionamendu-lotura bakoitzaren kudeaketa zehatza.

Ondorioa

Hondakin farmazeutikoen disolbatzaile-analisiaren arlo oso arautu eta zehatzean, headspace flaskoak, txikia izan arren, ezinbesteko eta funtsezko zeregina betetzen du. Laginaren biltegiratzetik, zigilatzetik eta berotzetik hasi eta autolaginketa-sistemarekin koordinatzeraino, datuen baliozkotasuna bermatzeko analisi-kate osoko lehen defentsa-lerroa da.

Kalitatezko headspace flaskoek ez dute laginaren osotasuna babesten, lurruntze-galerak saihesten eta injekzioaren koherentzia hobetzen bakarrik, baita analisi automatizatuetan detekzio oso erreproduzigarri eta sentikorrerako oinarri beharrezkoa ere badira. Batez ere farmakopearen arauek eskatzen dituzten arrasto-mailako analisi kuantitatiboekin ari garenean, tapoiaren akats txiki batek, material desegokiak edo lagina betetzeko eragiketa desegoki batek ere eragin nabarmena izango du analisi-emaitzetan.

Sendagaien garapenak eta kalitate-kontrolak automatizazio-maila eta detekzio-errendimendua handitzen jarraitzen duten heinean, headspace bialen kalitate-estandarra ere igotzen ari da. Materialen purutasunetik hasi eta izenaren koherentziaraino, sistemaren bateragarritasuneraino, etorkizuneko headspace bialek ez dute egonkortasuna eta fidagarritasuna izan behar bakarrik, baizik eta "interfaze estandarizatuaren" eginkizuna ere bete behar dute plangintza-laborategian, datuen trazabilitatea, metodoen erreprodukzioa eta kalitate-kontrola gehiago hobetzen lagunduz.